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    人們一直期望著有一種癌癥疫苗能夠出現,能幫助免疫系統識別并清除癌細胞。于是,科學家們嘗試通過對腫瘤細胞進行基因測序,尋找高免疫原性的的新生抗原(Neoantigen),然后制成個性化的腫瘤疫苗,再注射到患者體內以激活免疫細胞,促使患者自身的抗腫瘤免疫反應。實驗證明,新生抗原是腫瘤免疫治療的理想標靶,因為新生抗原只在腫瘤中有特異性表達,所以幾乎不太可能誘導耐受性,損傷正常組織細胞。

    新生抗原

    個性化腫瘤疫苗

    個性化腫瘤疫苗

    新生抗原的腫瘤疫苗與其他抗癌藥相區別的特點是“個性化”,也就是每個患者使用的疫苗都來自自體基因突變,各不相同,就如同中醫所說的“因人而異”。這種方法最重要的基礎是基因測序技術的快速發展,可以容易的針對患者進行全基因組和RNA測序,找出所有突變基因后通過復雜的計算,鎖定最容易引發免疫反應的“靶點”,再以此設計疫苗對患者治療。

    新生抗原是僅在癌細胞上發現的蛋白質。由于它們具有來自癌細胞的獨特性質,靶向它們可以讓患者的免疫系統發現并攻擊癌細胞,而不攻擊健康細胞。

    癌癥是棘手的,因為異常細胞的快速生長往往可以繞過許多防御機制,不被免疫系統發現。新生抗原的免疫原性更強,我們可以把新生抗原想象成癌細胞表面的無線電天線,我們的目標是找到這些天線,并觸發T細胞來攻擊癌細胞。目前發現樹突狀細胞是自強的看遠物質傳導細胞,用樹突狀細胞接到T細胞,或者直接讓T細胞攜帶新生抗原都是臨床治療的方法。

    疫苗的誘導和遞呈

    除了產生最強免疫反應的新生抗原外,研究人員目前還在進行研究和評估新生抗原最有效的遞呈路徑。由于每種疫苗的生物學特性不同,每種疫苗平臺都有其自身優缺點,但它們都試圖利用新抗原來誘導抗腫瘤反應。

    以下是用于新抗原疫苗研究的主要疫苗方法,有幾個基于這些方法的早期臨床試驗正在進行中。

    疫苗的誘導和遞呈

    新生抗原癌癥疫苗的使用

    新生抗原癌癥疫苗的使用

    新生抗原疫苗是根據病人的具體腫瘤進行個性化接種的,雖然不同的公司在開發這些疫苗時會存在一些差異,但制造新生抗原疫苗往往按照以下步驟:

    檢查點抑制劑(如PD-1、PD-L1等)可以提高新生抗原疫苗的效率。上述疫苗與解除免疫抑制療法(檢查點抑制劑)聯合。
    正常情況下,免疫系統中的T細胞負責清除細菌、病毒和癌細胞等異物,而事實上,癌細胞可以帶上“假面具”欺騙T細胞。這時抗癌免疫反應失效,T細胞無法清除癌細胞。
    這就是檢查點抑制劑發揮作用的地方。它可以阻止癌細胞“欺騙”T細胞,使T細胞正確識別和攻擊癌細胞。這種療法與新抗原疫苗進行聯合,治療效果更值得期待。

    新生抗原癌癥疫苗的研究進展

    后面一篇是來自哈佛大學的Catherine J. Wu教授和David A. reardon教授領導的團隊

    后面一篇是來自哈佛大學的Catherine J. Wu教授和David A. reardon教授領導的團隊。Catherine J. Wu教授正是去年7月發表的那篇針對惡性黑色素瘤患者新生抗原疫苗的領導者。這一次,她和她的研究團隊,利用類似的方案,設計針對新生抗原的個性化疫苗,用來治療難治性膠質瘤。他們招募了10名志愿者,2名患者由于特殊原因(找不到足夠的新生抗原或者在制備新生抗原相關的個性化疫苗期間,疾病已經進展)退出了臨床試驗。最終只有8名患者,接受了個性化腫瘤疫苗治療。治療后,大多數患者體內均可觀察到針對新生抗原的免疫應答,但是由于入組患者均為難治性膠質母細胞瘤,整體的客觀療效,仍有待提高。整組患者的中位總生存時間為16.8個月,與歷史記錄基本吻合。此外,該臨床試驗入組患者病情較重,在接受個性化疫苗治療期間,或長或短地都接受過不同劑量的地塞米松治療,而地塞米松治療會抑制抗癌免疫反應,這或許也是造成該臨床試驗療效不如預期的原因之一。

    新生抗原的未來

    目前新抗原面臨的挑戰包括個性化疫苗的配方,以及制造過程中的時間滯后問題。

    針對患者的腫瘤特征,每種疫苗都具有特異性,需要時間來提取腫瘤樣本、預測哪些新抗原會刺激理想的免疫反應、研發疫苗,然后進行疫苗接種。隨著這些流程的不斷完善,未來這些時間線都可能會縮短。

    到目前為止,業內只進行了小規模的臨床試驗,主要集中于高突變癌癥,如黑色素瘤或非小細胞肺癌。隨著制藥公司和醫療機構加緊進行更多的第二階段試驗,證明各自疫苗的有效性,這一領域將成為更大的研究重點。

    特別是,隨著研究人員對新抗原了解的不斷加深,結合手術、放療、藥物治療的復合免疫療法是高療效治療方法的大趨勢。

    我們也看到了操縱免疫細胞去尋找新抗原的不同方法。截至目前,研究主要集中在注射新抗原來刺激T細胞攻擊腫瘤細胞這一點上,但也開始出現一些著眼于其他策略的新興研究。

    基因修飾型T細胞療法提供了另一種靶向新抗原的方法,并可能與新抗原疫苗一起,作為一種雙重療法。

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