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    日本就醫網

    日本專家談dMMR直腸癌治療現狀

    日本就醫網 2022-08-29 08:37:32發布



    日本君津中央病院(東京千葉縣)

    消化外科主任 須田 竜一郎

    研究背景:局部晚期直腸癌治療須付出巨大代價

    直腸癌不是一個簡單的疾病。對于可切除的直腸癌,如果能夠將術前放化療、手術治療、輔助化療相結合實施治療的話,“完全治愈”的可能性非常高。

    但是作為治療的代價,患者必須接受治療帶來的傷害。比如,手術或放療可能會犧牲排便、排尿以及生殖方面的功能(生育能力);化療可能引起神經病變等等。據統計,大約三分之一的患者在治療后發生遠處轉移、局部復發并最終死亡。

    近年來,研究者們已經發現:術前放化療(即新輔助治療)后臨床完全緩解(cCR)的患者中,有一部分人接受手術治療與未經手術治療(觀察-等待策略)的腫瘤學轉歸結果相似。

    如果可以避免手術,這將是一種非常有吸引力的治療策略,不會損害患者的排便、排尿和生殖功能。但是令人遺憾的是,目前在術前放化療(新輔助治療)中,達到cCR 的患者最多30%,而巨型腫瘤或環形腫瘤的cCR就更加低了。

    在美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心主導的針對dMMR直腸癌的試驗中,在給與免疫檢查點藥物(ICI)dostarlimab(中文名多塔利單抗)作為術前治療給藥 6 個月時,驚喜的發現所有受試者均被觀察到 cCR ( N Engl J Med 2022; 386: 2363-2376 )。

    (圖為四名患者和兩名試驗研究人員。圖源:紀念斯隆凱特琳癌癥中心官網)

    試驗結果:所有受試者均未發現殘留腫瘤

    ■ 試驗概要

    在這項單臂前瞻性 II 期臨床試驗中,分期為II~III 期的 dMMR 直腸癌患者每 3 周接受1次 dostarlimab 單藥治療,持續 6 個月。

    該試驗對治療后未達到 cCR 的患者進行標準放化療或手術治療。對在給予 dostarlimab 或放化療后出現 cCR 的患者使用觀察-等待策略(無需放化療,無需手術)進行隨訪。

    受試者在基線(治療前)、6 周、3 個月、6 個月以及開始治療后每 4 個月接受直腸指檢、內窺鏡檢查和活檢、以及MRI 和 PET-CT等檢查以評估臨床反應。dMMR 通過免疫染色或使用基因檢測的微衛星不穩定性 (MSI) 分析來確定。

    ■ 受試者招募尚未結束時,所有受試者腫瘤消失。

    結果令人驚訝。共納入 16 名受試者,均接受 dostarlimab治療。有 12 名受試者完成了計劃為期6 個月的方案。這12 名(100%,95% CI 74-100%)全部接受了直腸檢查、內鏡檢查(包括活檢)、PET 掃描或核磁共振成像,均未顯示任何殘留腫瘤的證據。

    ■ 未觀察到嚴重的不良事件

    16 名患者中有 12 名出現了不良反應(75%,95% CI 48% 至 92%),但無3 級以上不良事件。最常見的 1~2 級不良事件為皮疹或皮炎 (31%)、瘙癢 (25%)、疲勞 (25%)、惡心 (19%) 和甲狀腺功能障礙 (6%),程度都很輕。

    教授觀點:dMMR 直腸癌的治療可能出現變革

    ■ 免疫治療可能獲得較長的緩解時間

    既往對于免疫檢查點抑制劑(ICI)的認知:

    (1) 對“不可切除的dMMR晚期/復發性結直腸癌”比較有效*1,緩解病例可獲得長時間的緩解持續時間(DOR)。

    (2) 術前治療有望治愈“可切除的dMMR結腸癌“*2。

    因此,對于“可切除的 dMMR 直腸癌”,“ICI 作為術前治療有效”的假設是合理的。并且遠遠超過目前標準術前放化療30%的 cCR,更是達到了 100%。而這還只是dostarlimab 單藥的治療效果。

    需要補充的一點是:目前單純依靠標準術前放化療很難達cCR。這些病例中94% 為術前淋巴結轉移,88% 為環周或環周下病變。

    本研究中的12名受試者是否能夠被完全治愈,獲得長期DOR,要看今后繼續研究的結果。但是,至少在隨訪觀察期間,本研究中的所有受試者都能夠進行正常的生活,如吃飯、旅行、工作、愛好、上學、結婚、懷孕和生產,而未受到疾病或治療的干擾。這是以往直腸癌常規治療無法實現的??紤]到 ICI 已經為“不可切除的 dMMR 晚期/復發性結直腸癌”獲得了長期 DOR,因此對“可切除的 dMMR 直腸癌,ICI 作為術前治療有效”也可以獲得長期 DOR 的期望很高。預計今后在直腸癌手術前確定 dMMR 將成為必要環節,而對于“dMMR 直腸癌“的治療將從手術治療變革為 ICI 治療。

    ■為何ICI如此有效?

    為什么dostarlimab 單藥治療對“可切除的直腸癌”如此有效?無論是否為dMMR,在“不可切除的晚期/復發性結直腸癌”中,cCR率最多為10%, ICI單藥的緩解率最多為30%左右。

    dMMR腫瘤有兩個亞群:僅在體細胞系有突變的散發性腫瘤和在生殖系(胚系)有突變的林奇綜合征。普通人群中只有20%的dMMR結直腸癌與林奇綜合征有關。 而在該試驗的受試者中,確實有57%(14例中的8例)的病例進行了綜合基因組分析確認有胚系錯配修復相關基因的突變,而其他所有受試者都是BRAF野生型。這表明受試者中有很大一部分患有林奇綜合征。雖然這只是推測,但這部分林奇綜合征患者有可能影響了結果。 未來對散發性dMMR直腸癌患者術前ICI治療的療效進行研究是有意義的

    ■今后的研究課題

    盡管這項試驗結果為 dMMR 直腸癌的治療指明了前進的方向,但仍有許多未知的問題仍需要繼續研究:

    ?術前 ICI 治療后的 cCR 是否等同于“完全治愈”?

    ?判定 cCR 的可靠診斷標志物是什么?

    ?為什么會出現“ICI 易感性差異”取決于有無遠處轉移或原發部位?

    ?有效篩檢僅占所有直腸癌 5-10% 的 dMMR 直腸癌患者的最佳方法是什么?

    ?對于非 dMMR 直腸癌,術前ICI 治療是否同樣有效?

    這些課題將是未來重要的研究課題,似乎包含了一些提示,ICI 治療不僅可以改善dMMR直腸癌的治療效果,而且還可以改善整個直腸癌的治療效果,進而改善整個實體腫瘤的治療效果。

    當然,ICI 治療的抗腫瘤效果還需要長期的臨床實踐來檢驗。因此,仍需要持續觀察這12名使用dostarlimab藥物的患者,并研究未來更多的患者,才能獲得最真實和最全面的結論,從而讓癌癥治療既有效也安全。

    ※1:單一藥物的客觀緩解率約為30%,多ICI聯合使用時為50%。

    ※2:PD-1抑制劑納武利尤單抗和CTLA-4抑制劑伊匹木單抗被用于術前治療,63%的患者獲得了cCR。

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